浅析：影响农药产品使用价值和寿命的因素

不论是新农药开发，还是老产品的生产和商业化，费用都在逐年增加。同时，由于人们对农药对人类健康和环境安全的要求日渐提高，农药产品被淘汰的速度也在加快。因此，无论是开发新产品还是老产品的生产和销售都应该首先关注产品的预期使用价值和寿命。
影响一个产品是否能成功使用或寿命长短的因素非常多，本文仅从产品本身特性即技术层面予以分析。非技术因素，尤其是政策因素或政治或经济因素等非技术因素不在本文讨论之列。
本文讨论的影响因素贯穿化合物开发之初直至在田间应用以后各个环节。
1、原药（化合物）和制剂的理化性质
理化性质是农药登记资料要求中产品化学资料的重要组成部分。农药原药（化合物）理化性质决定农药的很多特性，如可加工特性、持效性、毒性、环境行为和归宿等。而这些特性显然是影响农药登记主管部门做出批准或拒绝一个农药产品登记所必须考虑的重要因素。如澳大利亚撤销低分子量2,4-滴酯类除草剂的登记就是因为此类产品（挥发性强）容易产生漂移污染或药害。美国发生的麦草畏漂移污染造成非抗麦草畏大豆的药害问题也与麦草畏本身的易挥发性（蒸气压：1.67mPa，25℃）有密切关系（表1）。
在相同产品登记申请中，原药和制剂的理化性质分别是进行原药和制剂等同性认定的重要依据。制剂的理化性质随制剂类型不同所要求的理化项目也不同，制剂的某些重要理化性质也决定登记是否能够获得批准的主要因素。
制剂理化性质包括制剂自身性质和与制剂类型（使用要求）相关的性质（润湿性、分散型、乳液稳定性等）。与产品使用技术相关的理化指标是否符合产品标准（国际或国内标准）的要求是决定产品能否获得登记的重要因素。不符合产品标准要求的产品被视为不合格产品，当然不能予以登记。制剂本身具有的一些理化性质也是影响登记的重要因素。如酸碱度（或pH）、爆炸性、氧化/还原性、固体制剂的可燃性、液体制剂的闪点等与产品安全性密切相关的性质也是确认产品是否符合登记要求的重要因素。
2、原药和制剂中的杂质和相关杂质
杂质包括生产过程副产物、生产原料携带杂质、未反应原料、中间体、溶剂残余物、意外杂质（交叉污染物）、原药或制剂储存过程中新产生的杂质等。
杂质的重要性表现在它们与原药和制剂产品的毒性和安全性、原药加工性能等有关，是原药和制剂的重要质量指标。国际组织和国家管理机构要求原药和制剂的登记申请者提供相关信息。
因此，相关杂质是指与产品的有效成分相比毒害更大的杂质，包括公认的毒害物质等，或者对产品有不利影响的其他杂质如水分、物理杂质等。
中国《农药登记资料要求》将相关杂质定义为，与农药有效成分相比，农药产品在生产或储存过程中所含有、或产生的对人类和环境具有明显的毒害，或对适用作物产生药害，或引起农产品污染，或影响农药产品质量稳定性，或引起其他不良影响的杂质。
粮农组织和世卫组织的农药标准联席会议（JMPS）将农药相关杂质明确区分为如下3类：
（1）农药生产和贮存过程中的副产物：与有效成分相比，对健康或环境毒害更重，对被处理植物产生药害，在可食作物上形成污点，影响农药的稳定性，或造成任何其他不利影响。
（2）水：如果能够对农药的稳定性造成不利影响或影响生产符合标准的制剂时，也被作为相关杂质对待（如水分对二嗪磷原药降解影响明显）。
（3）原药/母药中的不溶物：如果导致加工的制剂堵塞滤网/喷嘴或者导致湿筛试验失败，也被作为相关杂质，如原药中的丙酮不溶物、水不溶物或乙酸乙酯不溶物等。
如澳大利亚农药兽药管理局（APVMA）将常见公认的有害物质（如二噁英、亚硝基化合物等）列入清单作为相关杂质予以限量要求。就在2020年9月3日，APVMA又发布通知要求2,4-滴原药登记持有人保证2,4-滴原药中二噁英及二噁英类似物的毒（性）当量不超过以2,4-滴酸计的十亿分之一，即1 g 2,4-滴酸中17种多氯代二苯并二噁英（PCDDs）和多氯代二苯并呋喃（PCDFs）的总量不超过1ng。
农药登记常要求原药五批次全分析报告、杂质（相关杂质）的安全说明书（MSDS）、标样、分析方法、毒理学数据（试验数据和非-试验数据）。这足以说明相关杂质的重要性。
为了控制杂质和相关杂质满足相关标准要求，需要在原药生产和制剂加工中选择高品质的原材料和好的生产工艺，避免或尽可能降低杂质的产生。例如，欧盟控制某些溶剂在原药中的残留，这就需要尽量不在生产中使用这些溶剂。也要避免使用一些已知高毒害的原材料。
3、加工助剂的选择
欧盟于2019年出台不可接受助剂的草案清单。欧盟确定不可接受助剂清单的标准如下：（1）其残留可能对人或动物健康或对地下水和环境造成危害；（2）其使用能对人或动物健康或对地下水和环境造成危害。
美国环保署（EAP）对农药产品中的371个惰性组分进行风险评价并给出适当的降低风险措施。经过评价，EPA决定将72种惰性组分从允许使用的371种惰性组分中去除，因为请愿者认为这些物质有害（EPA考虑到公众评论后于2014年10月做出这一决定）。目前可以在EPA网站查询剩余的惰性组分名单，不在名单内的助剂不可以使用。
与美国类似，加拿大也有允许使用助剂名单。其他国家如黎巴嫩紧跟美国助剂管理，不允许使用美国EPA禁用的助剂，印尼等国也纷纷禁限用某些助剂。
4、选择合适的农药剂型
农药化合物的理化性质是决定其可加工剂型的主要因素，如农药在水中和有机溶剂中的溶解度、熔点、挥发性、纯度（特殊杂质）等。农药本身的作用方式也对剂型选择有所要求，适合的制剂才能充分发挥其效用。
不同农药剂型的优缺点（效果、环保、使用）非常清晰。如果可能，尽量把农药产品开发为水基环保型制剂，这有利于延长产品寿命。乳油等污染严重的剂型已被我国限用。拟出口的产品要注意选择国际上流行的剂型和浓度（浓度表达方式需特别留意），以便于申请国外的相同产品登记。目前出口登记中经常遇到含量表示不同（如液体制剂的质量百分比和浓度百分比）的相同有效成分和剂型的产品，因难与国外产品“完全相同”而遭遇障碍。要么是对方国家不认可（国内登记的浓度表示不同于国外的“相同产品”），要么是中国海关出口受阻（如出口声明的浓度表示不同于登记的）。农业部近出台的“专供农药出口登记”问题。
5、毒性（毒害）及内分泌干扰作用
农药母体化合物以及代谢产物之急性毒性、亚慢性和慢性毒性对产品登记和产品寿命的影响至关重要。许多产品由此遭到禁限用：（1）多数国家禁用WHO I、II级急性毒性的农药。（2）百草枯被35个国家禁用（包括巴西）。（3）毒死蜱因神经毒性屡遭责难（如在美国）。泰国本计划从2020年6月1日起禁用毒死蜱和百草枯，但是泰国农民在2020年8月向政府请愿要求允许继续使用毒死蜱和百草枯（因为找不到同样便宜的替代品）。（4）2,4-滴也因毒性被某些国家禁用。（5）草甘膦因致癌毒性被多个国家和地区禁用。（6）啶氧菌酯、氟虫腈因代谢物毒性而遭欧盟禁用。（7）欧盟不批准具致癌、致基因突变或生殖毒性（“CMR”）的农药。（8）中国禁用和限用多种持久性和高毒农药品种。（9）农药制剂使用中的健康风险评估至关重要(因具有健康风险，丙硫菌唑在欧美和中国，草铵膦在法国，氯菊酯在加拿大被禁用或限用)。使用中的健康风险评估也体现在中国新颁布的农药登记资料要求中。
因毒性被列入PIC名单也是影响产品登记的重要因素。列入PIC名单的化合物是已经被2个或2个以上的缔约国禁用或严格限制使用的农药和工业化学品，禁限用的原因是对健康或环境有毒害，被缔约国大会决定实行PIC程序。其中农药包括具有严重毒害的制剂产品。新名单包括51种化合物，其中35个是农药（包括3个极危险的制剂），16个是工业化学品（表2）。2017年10月举行的化学品评审委员会（CRC）第十三届会议，决定将乙草胺推荐给缔约方大会列入PIC名单。
近年来内分泌干扰物的管制被欧美所重视。对内分泌干扰物有以下定义：（1）WHO对内分泌干扰物的定义：改变内分泌系统功能并因此对完整有机体或其后代，或（亚）群引起健康损害的外源物质或混合物。欧盟采用WHO的定义，不批准内分泌干扰物登记申请。根据WHO的定义，欧盟确定26种农药具有内分泌干扰作用（但尚未后确定为内分泌干扰物）：2,4-滴、8-羟基喹啉、啶酰菌胺、氯氰菊酯、甜菜安、咪唑菌酮、氟虫双酰胺、异菌脲、环草啶、马拉硫磷、代森锰锌、代森锰、代森联、腈菌唑、噁草酮、二甲戊灵、炔苯酰草胺、螺螨酯、戊唑醇、吡喃草酮、四氟醚唑、甲基硫菌灵、福美双、三甲苯草酮、氟胺磺隆、福美锌。（2）美国EPA对内分泌干扰物的定义：对维持体内平衡并调节生殖、发育、行为等过程的天然激素的合成、释放、转运、代谢、结合、效应及消除具有干扰作用的外源物质。
来源：中国农药工业协会